2025年1月13日，國家藥監局核查中心重磅發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)檢查指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》），這一指南為細胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域帶來(lái)了重要的規范與指引。一方面，它為細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供了明確的操作規范和標準，有助于企業(yè)提高生產(chǎn)管理水平和產(chǎn)品質(zhì)量；另一方面，也為監管部門(mén)提供了科學(xué)、規范的檢查依據，使市場(chǎng)監管更具針對性和有效性。

《指南》從質(zhì)量管理、廠(chǎng)房與設施設備、物料及產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、包裝和標簽、產(chǎn)品追溯系統、供者材料與醫療機構管理幾個(gè)方面都進(jìn)行了細致且嚴格的規范。下文將圍繞細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及控制、質(zhì)量控制的相關(guān)條例展開(kāi)解讀，并為生產(chǎn)企業(yè)提供泰林系統解決方案，助力企業(yè)更好地理解和應用《指南》。

生產(chǎn)工藝及控制

《指南》中列舉了2種細胞產(chǎn)品生產(chǎn)流程示意圖，但不同細胞治療產(chǎn)品工藝存在差異，檢查員應按照注冊批準證明文件批準的工藝開(kāi)展檢查。需強調的是，細胞治療產(chǎn)品為無(wú)菌生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)的無(wú)菌保證及控制尤其重要。同時(shí)，生產(chǎn)過(guò)程用到大量一次性無(wú)菌耗材，關(guān)鍵耗材使用前應確認其完整性，并關(guān)注對耗材可見(jiàn)異物的控制措施。

隔離器是細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的常見(jiàn)設備，是無(wú)菌生產(chǎn)的必要條件，《指南》中對隔離器的要求主要包括以下幾個(gè)方面：

1、設備構成與內部環(huán)境：一般含操作艙和傳遞艙；隔離器內部環(huán)境應達到A級潔凈度級別，關(guān)鍵區域有初始氣流保護；

2、性能確認：需對隔離器性能進(jìn)行確認，確認狀態(tài)應與實(shí)際生產(chǎn)工藝需求相符合；

3、環(huán)境監測：制定環(huán)境監測措施，操作艙體內實(shí)現在線(xiàn)監測，監測有記錄并可追溯；

 4、清潔消毒與檢查：每批次生產(chǎn)前，對隔離器內艙體進(jìn)行消毒和清潔；定期檢查隔離器的密封完整性；按要求進(jìn)行手套完整性測試；關(guān)注批次間切換的防污染措施及有效性評估；

 5、無(wú)菌狀態(tài)維持時(shí)長(cháng)：應確認隔離器的無(wú)菌狀態(tài)維持時(shí)長(cháng)。

細胞制備隔離器

泰林細胞制備隔離器是專(zhuān)門(mén)用于細胞產(chǎn)品制備，并滿(mǎn)足GMP無(wú)菌化生產(chǎn)要求的密閉式集成化操作系統，可代替傳統GMP實(shí)驗室，集成細胞分離、激活、修飾、擴增、觀(guān)察、收集分裝等功能設備，并為細胞產(chǎn)品提供持續的無(wú)菌操作環(huán)境。包括全過(guò)程A級潔凈環(huán)境、一鍵式正負壓操作模式切換、全方位H2O2消毒、數據實(shí)時(shí)監控可追溯、21天長(cháng)時(shí)間無(wú)菌環(huán)境維持等功能，可完美適配《指南》要求。

蜂巢培養箱是由蜂巢式多工位模塊和配套的培養箱組成，為細胞培養的常用設備，在《指南》中也有較詳細的闡述，主要包括設備構成與內部環(huán)境要求、設備電源要求、氣源要求、參數和性能的確認等。

蜂巢式細胞培養系統

泰林蜂巢式細胞培養系統滿(mǎn)足GMP無(wú)菌化生產(chǎn)要求，為細胞產(chǎn)品提供高智能化持續的無(wú)菌培養環(huán)境。蜂巢式細胞培養系統為轉運升降小車(chē)和蜂巢式細胞培養站組合，可滿(mǎn)足大規模、多樣本量的細胞培養要求。泰林蜂巢式培養箱箱門(mén)為充氣密封形式，對接滅菌采用VHP自動(dòng)滅菌，培養過(guò)程可直接觀(guān)察，方形培養箱可實(shí)現高空間利用率；配備轉運小車(chē)一鍵升降靈活對接，保障全流程無(wú)菌。此外，該系統滿(mǎn)足系統控制和環(huán)境監控數據實(shí)時(shí)記錄并儲存、生產(chǎn)培養全過(guò)程的數據可追溯、識別每個(gè)獨立培養單元并可進(jìn)行批次管理等功能。

泰林細胞制備隔離器與蜂巢式細胞培養系統組合為泰林細胞制備工作站，專(zhuān)用于細胞產(chǎn)品的培養和制備，符合中國GMP細胞治療產(chǎn)品的附錄、中國GMP無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)、中國細胞治療產(chǎn)品研究與技術(shù)評價(jià)指導原則、FDA/EMA/NMPA和ISO/PDA/USA/中國藥典等法規的要求。

質(zhì)量控制

細胞治療產(chǎn)品是一類(lèi)“活細胞藥物”，具有起始細胞來(lái)源及類(lèi)型多樣、批次規模小、全程無(wú)菌生產(chǎn)、最終制劑成品批量小、臨床使用需求急迫等特點(diǎn)，故細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量特征有別于其他化學(xué)藥品和生物制品。

無(wú)菌檢查是細胞治療產(chǎn)品的必要質(zhì)量檢驗項目，其主要檢測方法包括藥典法、ATP生物發(fā)光法、固相細胞術(shù)和呼吸信號法等?！?/span>9406細胞類(lèi)制品微生物檢查指導原則》中指出，由于細胞治療產(chǎn)品的特殊性，在風(fēng)險評估的基礎上有條件地采用快速微生物檢查法替代經(jīng)典無(wú)菌檢查法（藥典法）已成為安全性質(zhì)控的必要手段，該指導原則也將呼吸信號法作為快速微生物檢查的推薦方法。

無(wú)菌檢查隔離器

無(wú)菌檢查隔離器可為無(wú)菌操作提供GMP A級環(huán)境，最大程度減少微生物污染風(fēng)險。泰林新一代隔離器產(chǎn)品—TECHLEAD?CST系列無(wú)菌隔離器，采用全新一代VHPS滅菌技術(shù)，實(shí)現過(guò)氧化氫濃度和飽和度可控，縮短了傳遞艙和操作艙滅菌時(shí)間，創(chuàng )造持續的GMP A級潔凈環(huán)境；優(yōu)化氣流處理系統設計，排殘時(shí)間縮短；依據GAMP5指南設計的智能化控制系統，新增多項監測參數，具有多級定制化權限控制；可集成如快速滅菌傳遞艙、集菌儀等功能模塊和配置。符合中國GMP和中國藥典以及EUGMP/FDA cGMP/USP-NF要求。

全自動(dòng)無(wú)菌檢查培養系統

泰林全自動(dòng)無(wú)菌檢查培養系統，基于呼吸信號法，是細胞制品快速無(wú)菌檢查的不二之選。該系統可實(shí)時(shí)監測培養器底部感應器顏色的變化（由微生物代謝產(chǎn)生的CO2引起），計算機系統進(jìn)行分析并轉換為生長(cháng)信號，采用專(zhuān)用算法來(lái)判斷無(wú)菌檢查結果。該系統最快可在8小時(shí)內獲得陽(yáng)性判讀結果；支持直接接種法和薄膜過(guò)濾法；2~3個(gè)培養室，具有單獨控溫模塊；針對含抗生素類(lèi)檢品提供專(zhuān)用培養瓶以有效避免假陰性風(fēng)險。符合中國藥典<9406>細胞類(lèi)制品微生物檢查指導原則和USP/EP/FDA相關(guān)法規要求。

總結

《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)檢查指南》的正式發(fā)布，無(wú)疑是細胞治療領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑，它為整個(gè)行業(yè)筑牢了規范基石，從生產(chǎn)到質(zhì)量把控，全方位引領(lǐng)著(zhù)細胞治療產(chǎn)品行業(yè)走向標準化、科學(xué)化。而泰林的一系列系統解決方案都精準契合《指南》要求，為細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供了有力支持，助力企業(yè)在滿(mǎn)足法規標準的同時(shí)，不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量與生產(chǎn)效率，共同推動(dòng)細胞治療產(chǎn)品行業(yè)穩健前行。